EPİLEPTİK NÖBETLERLE KARAKTERLİ TEDAVİ EDİLEBİLİR HASTALIKLAR
Burada yapılan açıklamalar bilgilendirme amaçlıdır, hastalık tanısı yalnızca uzman doktorlar tarafından gerekli tetkikler yapıldıktan sonra konulabilir.
PİRİDOKSİN BAĞIMLI EPİLEPSİ
Piridoksin bağımlı epilepsi antiquitin (a-aminoadipik-semialdehit dehidrogenaz-7A1) adlı proteini kodlayan 5q23.2’deki ALDH7A1 genindeki homozigot mutasyon sonucu ortaya çıkan otozomal resesif bir hastalıktır. Antiquitin enzimi lizin aminoasidinin yıkılım aşamasındaki pipekolik asit yolağında görevlidir. Eksikliğinde plazma ve BOS’ta pipekolik asit düzeyleri, plazma ve idrarda a-aminoadipik-semialdehit (a-AASA) düzeyleri artmaktadır. Klinik olarak yenidoğan ve erken süt çocukluğunda değişik tiplerde, bazen status şeklindeki dirençli nöbetlerle karakterli olup, nöbetler fetal dönemde de görülebilmektedir. İrritabilite ve kusma gibi sistemik belirti ve bulgular sıktır. Elektroensefalografi (EEG) ve nörogörüntüleme tipik olmayıp plazma ve idrarda a-AASA ve/veya plazma ve BOS’ta pipekolik asit artışının saptanması tanıda yol göstericidir. Kesin tanı, genetik testle ALDH7A1 geninde mutasyonun gösterilmesi ile konulmaktadır. Nöbetler AEİ’lere dirençli iken piridoksine yanıtlıdır.
GLUKOZ TRANSPORTER TİP 1 EKSİKLİĞİ
Klasik klinik formunda erken infantil epilepsi ve mikrosefali ile karakterlidir, ancak yakın zamanda çocukluk çağında dirençli absans nöbetleri ile de gidebildiği gösterilmiştir. Serebral glukoz transportu ile ilgili 1. kromozom üzerinde lokalize SLC2A1 (solute carrier family 2 member 1) gen mutasyonlarına bağlı doğumsal bir nörometabolik hastalıktır. Tanısı kanda normal glisemik düzeye rağmen beyin-omurilik sıvısı (BOS)’nda glukoz azlığı ve genetik test ile konulmaktadır. Glukoz transporter Tip 1 (GLUT-1) eksikliğinin doğru ve erken tanısı çok önemlidir, çünkü tedavi edilebilen bir hastalıktır. Tedavide ketojenik diyet ve son yıllarda bildirildiğine göre modifiye Atkins diyeti yararlıdır.GLUT-1 eksikliğine yol açan 1p34.2 bölgesindeki de novo SLC2A1 gen mutasyonunun in vitro çalışmalarda jeneralize epilepsi kliniği oluşturduğu gösterilmiştir. GLUT-1 defekti önceden bilişsel gerilik, epilepsi, hareket hastalığı ve mikrosefalinin eşlik ettiği ensefalopati ile karakterli ağır nörolojik belirtilerle giden bir hastalık olarak tanımlanmıştır. Ancak çalışmalar, SLC2A1’deki de novo mutasyonlara bağlı daha hafif klinikle giden epilepsilerin de bulunabileceğini göstermiştir. GLUT-1 eksikliğinin dominant ve resesif olarak kalıtılan formları bildirilmiştir. Heterozigot formlarda çocuklukta başlayan koreoatetoz ve ilerleyici spastik parapleji tablolarının olduğu rapor edilmiştir. Ciddi işlevsel bozukluk yaratan mutasyonların dominant olarak kalıtılması, hafif işlev bozukluğu ile sonuçlanan mutasyonların ise yatkınlık allelleri olarak etkinlik göstermesi ile ilişkili olduğu kabul edilmektedir
PİRİDOKSAL FOSFAT YANITLI EPİLEPSİ
Piridoksin fosfat oksidaz enzimi eksikliği sonucu oluşan otozomal resesif kalıtımlı bir hastalıktır. B6 vitamininin biyolojik olarak aktif olan kofaktörşekli piridoksal-P (PLP)’tır. PLP, piridoksin fosfat oksidaz enzimi tarafından sentezlenmektedir. Bu enzimi PNPO geni kodlamaktadır. Fosfatlanmış aktif B6 vitamini aminoasit transmisyonu, dekarboksilasyon reaksiyonu, steroid hormon aktivitesinin düzenlenmesi, gen ekspresyonunun regülasyonu, dopaminerjik, glutaminerjik ve serotonerjik nörotransmisyon gibi 140’tan fazla biyokimyasal reaksiyonda rol oynamaktadır. Aktif B6 vitamininin rol aldığı reaksiyonların vücuttaki enzimatik tepkimelerin %4’ü olduğu kabul edilmektedir. PLP yanıtlı epilepsi klinik olarak piridoksin bağımlı epilepsiye benzer özellikler göstermektedir. Nedeni açıklanamayan dirençli nöbetleri olan ve piridoksine yanıt vermeyen yenidoğanlara 30 mg/kg/gün dozunda PLP’ye yanıt alınması ile klinik tanı konabilir. PNPO eksikliği saptanan olgulara günde 50-100 mg/kg dozunda PLP verilmelidir.
SEREBRAL FOLAT EKSİKLİĞİ
Folat transport eksikliğinin en sık nedenidir. Folat reseptör-alfa proteinini kodlayan 11q13.4 lokalizasyonundaki FOLR1 (Folate receptor-1) genindeki mutasyonlar çocukluk çağında beyne özgü bir folat transport defektine yol açmaktadır. Yakın zamanda tanımlanan bu hastalık ilerleyici hareket bozukluğu, psikomotor gerilik ve epilepsi ile karakterli olup, folinik asit tedavisi hastalığın klinik bulgularını düzeltmektedir. Olguların BOS incelemelerinde metilentetrahidrofolat düzeyleri belirgin düşük bulunmuş ve folinik asit tedavisi ile artış göstermiştir. Kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’de periventriküler ve subkortikal alanlarda miyelinizasyon geriliği ve manyetik rezonans spektroskopi (MRS) incelemesinde özellikle pariyeto-oksipital beyaz cevherde kolin ve inozitol piklerinde azalma olduğu bildirilmiştir
SÜLFİT OKSİDAZ VE MOLİBDEN KOFAKTÖR EKSİKLİĞİ
Sülfür içeren aminoasitlerin metabolizması sonucu ortaya çıkan sülfitlerin oksidasyonu için sülfit oksidaz enzimine gereksinim vardır. Bu enzimin eksikliğinde sülfitler sülfatlara dönüşemez, birikir ve nörolojik tablonun ortaya çıkmasına neden olur. Klinik olarak erken miyoklonik ensefalopatiyle birlikte dirençli epileptik nöbetler, hafif stimülasyonla miyokloni, gövdede hipotoni, ekstremitelerde spastisite, yüzde dismorfik bulgular ve beslenme güçlüğü görülür. Olgularda ikinci-üçüncü aydan itibaren hastalığın önemli bulgularından olan lens subluksasyonu görülür. Kromozom 12q13.2 bölgesindeki SUOX geninde mutasyonlar bildirilmiştir. 32 Molibden kofaktör sülfit oksidaz, ksantin oksidaz ve aldehit oksidaz enzim işlevleri için gereklidir. Molibden kofaktör eksikliğinde de benzer bir tablo görülür. Dirençli nöbetler, hipotoni, yüzde dismorfik bulgular, mikrosefali, beslenme güçlüğü, gelişme geriliği, lens subluksasyonu, düşük serum ürik asit düzeyleri vardır. MOCS1, MOCS2 ve GPHN genlerindeki çeşitli mutasyonlar molibden kofaktör eksikliğine yol açmaktadır. SUOX gibi bu genlerin de genetik geçişleri genellikle otozomal resesiftir. Sülfit oksidaz ve molibden kofaktör eksikliği durumlarında protein ve kükürtlü aminoasitlerden kısıtlı diyet, ayrıca piranopterin monofosfat, betain ve sisteamin ile tedavi önerilmektedir.
BİYOTİN METABOLİZMASI BOZUKLUĞU
Erken süt çocukluğu döneminde başlayan tedaviye dirençli konvülziyonlar, hipotoni, seboreik dermatit ve alopesi en belirgin bulgulardır. Kromozom 3p25.1 bölgesinde lokalize BTD geninde mutasyonlar saptanmıştır. Otozomal resesif geçişlidir. Tedavi edilmezse psikomotor gerilik, işitme kaybı, geri dönüşümsüz optik atrofi ve görme kaybı gelişmektedir. Tedaviye dirençli epileptik nöbetler 5- 20 mg/gün dozlarında biyotine yanıt vermektedir.
KREATİN EKSİKLİĞİ SENDROMU
Beyin ve kas dokusunun enerji metabolizmasında önemli rol oynayan kreatin sentezinde arjinin glisin amidinotransferaz (AGAT) ve guanidinoasetat metiltransferaz (GAMT) olmak üzere iki enzim, ayrıca kreatinin kandan beyne transportunda görevli birtaşıyıcı protein (CRT1) rol almaktadır. AGAT enzimi 15q21.1 bölgesindeki GATM geni ve GAMT enzimi 19p13.3 bölgesindeki GAMT geni tarafından kodlanmaktadır. Başlıca semptom ve bulguları yaşamın ilk yılında başlayan nöbetler, hipotoni ve psikomotor gelişim geriliğidir. Otozomalresesif geçişlidir. GAMT ve AGAT eksiklikleri kreatin desteği verilerek tedavi edilebildiği için erken tanı prognozu iyileştirmektedir. Günlük 0,35-2 g/kg dozundaki kreatin desteği beyinde kreatin depolarını doldurarak nöbetleri kontrol altına almakta ve gelişimi olumlu olarak etkilemektedir. X’e bağlı geçiş gösteren kreatin transporter (CRT1) eksikliğinde kreatin suplementasyonunun faydası olmadığı gösterilmiştir.
SERİN BİYOSENTEZ BOZUKLUKLARI
Antenatal başlangıçlı tedavi edilebilir bir ensefalopati nedenidir. L-serin beyin gelişim ve işlevleri için gerekli olup membran lipidleri, glisin ve Dserin gibi nöromodülatörlerin sentezinde rol oynamaktadır. Serin eksikliği bozuklukları L-serin biyosentetik yolağında rolü olan üç enzimden birinin eksikliği sonucu ortaya çıkmaktadır. En iyi tanımlanmış tipi 3-fosfogliserat dehidrogenaz (3- PGHD) eksikliğidir ve konjenital mikrosefali, ciddi psikomotor gerilik ve dirençli nöbetlerle karakterizedir. Kromozom 1p12 lokalizasyonundaki PHGDH ve 7p11.2 lokalizasyonundaki PSPH genlerindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkmaktadır. Semptom ve bulgular ortaya çıkmadan önce tedaviye başlanabilirse prognoz yüz güldürücüdür. Epilepsi kontrol altına alınabilir, baş çevresinde normal büyüme elde edilebilir ve santral sinir sisteminde normal miyelinizasyon olur. Tedavi için 400-600 mg/kg/gün şeklinde yüksek dozlarda serin ve glisin (200-300 mg/kg/gün) önerilmektedir.